La acumulación de una proteína llamada tau, que en situaciones normales es clave para el funcionamiento de las neuronas, está asociada a enfermedades neurodegenerativas como el Alzheimer. Un equipo de investigación, en etapas preliminares de ciencia básica, realizó importantes avances para una posible terapia que impida la acumulación patológica de estas moléculas. con una sola aplicación y de manera localizada.
Hablar del cerebro es hablar de un montón de procesos y mecanismos a nivel celular que tienen lugar para que la maquinaria funcione correctamente. Es ahí, por ejemplo, donde encontramos a los microtúbulos, componentes que proporcionan una estructura que da forma a las neuronas y, que, ubicados como una suerte de “rieles”, permiten el transporte y distribución de neurotransmisores, proteínas y otros elementos necesarios para las funciones neuronales.
En esta estabilización de los microtúbulos y el aporte para que se ubiquen de manera correcta interviene una proteína clave llamada tau. El problema es que, ante determinadas modificaciones anormales, la proteína tau se despega de los microtúbulos y se acumula en grupos de agregados, formando estructuras llamadas “ovillos neurofibrilares”. La acumulación de estos ovillos está asociada a la disfunción neuronal observada en la enfermedad del Alzheimer y otras enfermedades neurodegenerativas.
Con todo este escenario de base, un grupo de investigación del CONICET trabaja en investigar un posible tratamiento que pueda eliminar esos excesos de acumulación de la proteína tau en las regiones del cerebro afectadas. En un reciente paper publicado en la revista Molecular Therapy, compartieron sus recientes trabajos, con muy buenos resultados preliminares.
“Si bien reducir la acumulación de la proteína tau es una estrategia que se potenciaba como potencial terapia, consideramos que el hecho de haberlo logrado, al menos en estudios con ratones, de manera local, y con una sola aplicación, abre una posible puerta a refinar las terapias existentes, que todavía son experimentales”, resalta a la Agencia CTyS-UNLaM la doctora María Elena Avale, investigadora independiente del CONICET y una de las autoras del trabajo.
Avale explica que las estadísticas en torno a las taupatías, como se llama a las enfermedades neurodegenerativas generadas por este escenario, están aumentando en todo el mundo.
“Los problemas derivados de la acumulación de tau anormal no se circunscriben solamente al Alzheimer, sino que incluyen otras enfermedades menos frecuentes, de las cuales hace décadas aún no se sabía el origen. Hoy se conocen más de diez tipos diferentes de taupatías, es decir, enfermedades que, al igual que el Alzheimer, ocurren por muerte neuronal debido a la acumulación de tau patológica. Este es el caso de la demencia frontotemporal, la enfermedad de de Pick o algunos tipos de Parkinson atípico”, enumera la investigadora.
La científica explica, además, que todas presentan inicialmente síntomas clínicos característicos y diferentes, según la región del cerebro que este primariamente afectada por la acumulación de tau. “Ahora que los métodos de diagnóstico permiten identificar tempranamente a las taupatias y el área cerebral involucrada, tener herramientas que permitan controlar la progresión de esas enfermedades sería algo enormemente positivo”, destaca la investigadora, con sede de trabajo en Instituto de Investigaciones en Ingeniería Genética y Biología Molecular (INGEBI-CONICET).
Por su parte, Tomás Falzone, investigador del CONICET en el Instituto de Investigación en Biomedicina de Buenos Aires (IBioBA-CONICET-Max Planck) agrega que, en este trabajo, también observaron que tau podría tener un rol en la regulación de la actividad eléctrica neuronal ya sea de forma directa o indirecta, modulando alguna de las otras funciones canónicas de esta proteína.
“Existe, por lo tanto, un grupo de enfermedades neurodegenerativas asociadas a una alteración en la proteína tau que lleva al mal funcionamiento de la estabilidad de microtúbulos, el transporte axonal y una desregulación eléctrica. Todas estas fallas neuronales podrían estar mediadas por la presencia de tau anormal”, plantea el científico, que también fue parte del equipo de trabajo.
Antecedentes de terapias, con algunos efectos adversos
En las últimas décadas, las estrategias pensadas para atacar este problema fueron dos: la inmunoterapia, donde los anticuerpos recluten a las formas patológicas de tau y las “saquen de la escena” para ser degradadas, y el evitar la síntesis de nuevas proteínas o bajar la síntesis para evitar que tau se acumule.
“El problema con estas estrategias son, básicamente, dos -aclara Avale-. Por un lado, el tema de la administración, porque las terapias que están ahora en ensayo clínico implican ser administradas cada tres o cuatro meses, que se prolongaría por el resto de vida del paciente, y que es algo muy invasivo. La otra, tal vez más grave y limitante, es que las moléculas que se aplican como tratamiento actualmente se dirigen hacia todo el cerebro, lo cual podría tener efectos adversos. No hay que olvidar que, en contextos normales, tau cumple funciones muy importantes para la neuronas”.
“Algunos medicamentos utilizados actualmente tienen el objetivo de recuperar funciones deterioradas. A pesar de ello, los mismos no están dirigidos a modificar el curso de la enfermedad- agrega Falzone, que también es investigador del CONICET-. Actualmente se encuentran en estudios clínicos algunas moléculas capaces de modificar ciertos aspectos patológicos, pero las metodologías de administración, su efectividad y seguridad está constante debate y estudio”.
¿Cuál fue, entonces, la propuesta del equipo de investigación, ante todo este escenario? Intentar dirigir las moléculas de la terapia para que puedan eliminar el exceso de tau o la síntesis de la proteína de forma localizada, es decir, únicamente en aquellas regiones del cerebro que estén afectadas en los inicios de la patología. Y, más importante, la herramienta diseñada funcionaría con una sola inyección, para que pueda mantenerse a lo largo del tiempo.
Avale aclara que el proyecto está aún en fase experimental, lo que se conoce como investigación básica, por lo que aún falta un recorrido largo para llegar a un tratamiento efectivo. “Aún no estamos en condiciones de pensar en ensayos clínicos, pero de todos modos ya fueron presentadas en la Agencia de Estados Unidos todas las fases de este proyecto para poder ser patentado a través del CONICET”, resalta la investigadora.
Del ratón modificado a la mesa del laboratorio
Ahora bien, ¿cómo fue que lograron estos buenos resultados? Cuenta la investigadora que en este proceso son claves unas pequeñas moléculas llamadas microARN, que desempeñan un papel importante en la regulación génica en las células.
“En las neuronas hay microARN que regulan la expresión de otros genes. Lo que hicimos en el laboratorio fue tomar uno de esos microARN naturales y lo modificamos para que, en vez de dirigirse a su blanco natural, se dirija hacia el ARN mensajero de tau, para evitar la acumulación de esta proteína”, describe.
La inyección de las moléculas se dio en ratones modificados genéticamente, que tenían neurodegeneración en ciertas regiones del cerebro. Particularmente, en la llamada corteza prefrontal, donde comienza a acumularse la tau patológica.
“Son ratones que presentan signos clínicos de taupatías: problemas de aprendizajes, déficit cognitivo y problemas para el reconocimiento de objetos nuevos. Los ratones que recibieron la inyección habían mejorado notablemente respecto al grupo control, que había sido inyectados con un tipo de microARNA que no impedía la acumulación de tau”, agrega.
A su vez, el equipo de investigación indagó sobre si estos microARN era funcionales en neuronas humanas, por lo que usaron un modelo en cultivo derivadas de células madre, utilizando la misma metodología que habían aplicado anteriormente con los ratones.
“En los resultados, no hubo grandes problemas ni en la morfología ni en la funcionalidad del sistema, lo que demostraría que el uso de microARN en neuronas humanas podría ser una estrategia segura”, sostiene la científica, al tiempo que agrega que el trabajo desarrollado hasta el momento tiene una doble lectura: validar los microARN como potencial estrategia terapéutica y, a la vez, avanzar en el conocimiento básico de la función de la proteína tau.
Estos trabajos, consideran los investigadores, son de enorme importancia, porque plantean las bases, desde la ciencia básica, para terapias concretas y efectivas.
“Es necesario el desarrollo de investigación básica capaz de generar herramientas moleculares y estrategias novedosas que la investigación privada no está dispuesta a sustentar hasta no tener un indicio concreto de su posible efectividad- puntualiza Falzone, en relación a esta y a otras líneas de trabajo-. Es ahí donde el perfeccionamiento de becarios e investigadores sostenidos por el Estado aporta un profesionalismo para responder preguntas que hoy no son claras ni fáciles de responder”.
Nicolás Camargo Lescano (Agencia CTyS-UNLaM)
